Actualización 3 Junio 2020

Cloquine and Hidroxocloroquine in Covi19. En un ensayo clínico en Marseille (Francia), en 36 pacientes con afectación respiratoria en el que 22 de ellos presentaban afección de las vías respiratoria de vías altas 8 de vías bajas y 6 asintomáticos, mejoró su eficacia para erradicar el virus en un 90% con la asociación del antibiótico (Azitromicina). Con ello, por unanimidad, se ha propuesto que la Hidroxicloroquina esté dentro de las pautas de tratamiento para los infectados y las personas que han estado en contacto con posibles o documentados infectados. En el artículo del 19 de marzo del JAMA se advierte del uso de este

fármaco  en una experiencia a doble ciego comparando el uso de la hidroxicloroquina 450 mg cada 12 horas durante 5 días vs 600mg cada 12 horas durante 10 días. El ensayo tuvo que ser interrumpido por el acumulo de muertes en el brazo de las altas dosis del fármaco asociadas arritmias y paradas cardiacas. En el número del 24 de abril del Journal Watch, se hace referencia a la experiencia retrospectiva de los hospitales de veteranos en USA en 368 pacientes con Covid en los que se comenta la misma preocupación. Se sugiere detener su uso hasta que los ensayos clínicos vean la luz. En el artículo del 7 de mayo del NEJM se publica un estudio observacional procedente del Irving Medical center de New York de 1446 pacientes consecutivos estudiados. Se les administró 600 mg el primer día y durante 5 días más 400 mg,  el seguimiento de 22 días como media,  no resultó beneficioso ni perjudicial al estimar las muertes o la necesidad de intubación o destete de la misma.

El artículo que se publica en Lancet, analiza de forma retrospectiva si la Cloroquina o Hidroxicloroquina administradas solas o asociadas a un antibiótico macrólido vs los pacientes que no han recibido ninguno de estos tipos de tratamiento. Los resultados abren dudas razonables sobre su efectividad. La mortalidad estimada en más de 96.000 pacientes pertenecientes a unos 671 hospitales de todo el mundo, alcanzó el 9.3% en el grupo que no había recibido el fármaco vs el 16% en el grupo de cloroquina que aumentaba al 23% en el que correspondía  a la estrategia de Hidroxicloroquina y antibiótico. El estudio apunta la aparición de arritmias en un 8% para los tratados con la cloro o la hidricloroquina vs 0.3 % del grupo control. Las dudas creadas se esperaban resolver con el brazo del estudio SOLIDARITY de la OMS que debido a una advertencia de la EMA se ha considerado no ético realizarlo y está suspendido temporalmente.

La revista Nature Communications, publica 4/5/20 el descubrimiento de un anticuerpo monoclonal humano que actúa como neutralizante contra el SARS-CoV-2 previniendo la infección de células cultivadas en el laboratorio. 

El profesor Berend-Jan Bosh, de la Universidad de Utrecht y director de este equipo de científicos, en colaboración con la Erasmus Medical

Center y Harbour BioMed, detallan que su investigación está basada en "el trabajo que nuestros investigadores han realizado en el pasado sobre los anticuerpos contra el SARS-CoV, que surgieron en 2002/2003". Este anticuerpo neutraliza una  de las proteínas estructurales del virus (S de pico-espiga o spike, E emboltura, M membrana y N nucleocapsula) nos referimos a la S con lo que impide su acoplamiento al receptor de huésped (en este caso, en el humano en el pulmón) que es la proteína ACE 2 (enzima convertidora de la angiotensina 2).

Remdesivir Trial results el NEJM informa el 29 de abril de la posición del NIH sobre los resultados del ensayo clínico randomizado vs placebo en pacientes con Covid 19 y afectación respiratoria. Los pacientes que recibieron la infusiones diarias de los 200 mg el primer día, seguidos de 100mg hasta el día 10, mostraron datos de beneficio.  El 31 % experimentó mejoría de alivio respiratorio a los 11

días para el Remdisivir y 15 para el placebo. La mortalidad que no alcanza significación estadística es 7.1% Remdesivir vs 11,9% en el grupo placebo p=0.59 El tto fue seguido de 5-10 días iv. Esto ha permitido su uso en condiciones extremas,  al ser autorizado por la FDA.

Lancet publica el 29 de abril un estudio en 236 paciente  en China coincidiendo con el decremento de la pandemia,  por lo que no pudieron reclutar los pacientes suficientes para que tuviera poder estadístico los resultados numéricos positivos identificados.

El 22 de  mayo el NEJM publica los resultados preliminares de un estudio multicientrico internacional, en la que también participa España. Se trata de un ensayo  aleatorio de Remdesivir  administrado contra placebo durante 10 días. El Remdesivir se administró como ya hemos indicado con una dosis de 200 mg inicialmente, seguido con 100 mg/día hasta cumplir los 10 días. En él se analizan los datos de 1063 pacientes afectos de la Covid, hospitalizados por afectación de sus vías respiratorias bajas. 563 pacientes fueron asignados a Remdesivir y 522 al grupo placebo. El 29 de abril habían terminado el seguimiento de 29 días en 391 con Remdesivir y 340 pacientes en placebo. Los resultados confirman que los pacientes en el brazo de Remdesivir acortaron su recuperación de 11 días como media  para el Remdesivir vs 15 días para el placebo. Los pacientes más beneficiados eran los que necesitaban respiración asistida. La mortalidad fue numéricamente más baja en el grupo de Remdesivir pero no alcanzó significación estadística.

Lopinavir-Ritonavir en pacientes hospitalizados con severa afectación. En el numero del 7 de mayo e NEJM publica los resultados en 199 pacientes en China comparados con pacientes tratados con la forma convencional 100. 99 fueron sometidos durante 14 días a dos brazos, uno con 400 mg y otro con 100mg. Los resultados no identificaron beneficio al compararse con el grupo que recibió el tratamiento standard.

El Journal Watch en su número del 10 de mayo, se refiere a la publicación en el Lancet procedente de Hong Kong, en el que sobre 125 pacientes hospitalizados por la Covid-19, se realizó una distribución aleatoria para recibir durante 14 días una triple terapia de Lopinavir-Ritonavir, Rivavirina, e Interferón beta 1b y así

compararlo con el grupo control con Lopinavir-Ritonavir. Los resultados señalan que la negatividad del test viral naso-faríngeo se obtuvo en el grupo de

combinación terapéutica 7 días vs 12 días, con mejoría de los síntomas 4 vs 8 y acortamiento de

su estancia hospitalaria 9 vs 15 días. En un sub-análisis se detecta que aquellos que no recibieron el interferón en el combo no presentaron diferencias con el grupo control.

Más de 30 investigadores, de las Universidades  de Austin Texas, el NIH (US) y miembros del VIB Research Institute en Ghent Belgica,  han logrado crear un anticuerpo neutralizante del mamífero animal domestico, la llama,  que protege a las células humanas contra el Covid-19. El artículo publicado el 5 de mayo en Cell abre una nueva ventana en el tratamiento contra la Pandemia ya que con la vacuna, necesitaríamos un periodo de uno o dos meses para que nuestro organismo produzca los anticuerpos deseados, sin embargo al administrarlos directamente, la protección se alcanzaría de inmediato.

La severidad de la Covid-19 en niños ha sido revisada 48 pacientes en USA, en el que 14 han sido admitidos en UCIs,  entre mediados de marzo y principios de abril, presentando ¾ de ellos problemas respiratorios y el 40% necesitó respiración asistida. De ellos se han muerto dos, de 12 y 17 años y 15 todavía requieren hospitalización. En el artículo publicado en JAMA Pediatrics, el 80% de estos pacientes severos tenían comorbilidades entre las que se destaca la obesidad, diabetes y la inmunosupresión relacionada con el cáncer.  El más importante comentario que se deduce de este estudio es que la forma severa del Covid-19 en niños es relativamente rara.

La lesión del endotelio de los pulmones producida por inflamación es la responsable del daño y de la secuela de fibrosis pulmonar.  La trombosis con generación de nuevos vasos en el alveolo es la marca de esta enfermedad por Covid.

El riesgo de trombosis en el Covid 19 ha emergido con la punta de un iceberg

que contrapone los datos generados desde China donde esta complicación no estaba listada como amenazante con muy poca prevalencia. Desde Holanda en un grupo de 184 neumónicos con Covid-19 publican  en BMJ de mayo que estos pacientes expresaban un porcentaje del 45% de complicaciones trombóticas identificadas mediante TAC de tórax. La explicación se basa en que para empezar la sangre de los enfermos con Covid es más densa con

marcadores de D-Dimero y fibrinógeno elevado. Pero la razón fundamental se centra en la alveolitis local producida por la tormenta inflamatoria que de forma inespecífica estimula también los factores que denominamos pro-trombóticos bien conocidos en la enfermedad arterioesclerosa. En esta enfermedad vemos pues no solo los procesos de trombosis pulmonar y venosos sino una nueva forma de expresión que hemos venido en llama inmunotrombosis. El 21 de mayo el  NEJM publica un trabajo en el que se analiza las autopsias de los pulmones de 7 pacientes fallecidos de Covid-19 y lo compara con otros 7 afectos de distress respiratorio secundario a la infección por influenza H1N1, y 10 controles de sujetos pareados con edad y sexo no afectos de enfermedad pulmonar. Los resultados señalan que los pacientes fallecidos a causa de la gripe-influenza H1N1 presentaban una alteración difusa de los alveolos de la periferia con infiltración linfocitaria de células T perivasculares. El Patrón del paciente con neumonía Covid presentaba una extensa trombosis con microangiopatia. Los microtrombos en los capilares alveolares eran 9 veces más frecuentes en estos pacientes que en los que fallecieron por la gripe H1N1. El estudio destaca la presencia en los pacientes con Covid de una angiogénesis vascular (nuevos vasos) aumentada que los diferencia con los afectos por el virus H1N1. Los vasos mostraron daño endotelial y la presencia del virus Covid-19. La especulación más razonable es la inducción por el virus per se de un daño endotelial  “endotelitis” de la pared de los vasos y la clara afectación perivascular justifican estos hallazgos.

Encima de la mesa esta también el desarrollo de fibrosis en estos pulmones severamente afectados como cicatriz de la lesión producida transformado un tejido que normalmente es esponjoso y elástico se transforma en algo duro y rígido. La importancia de este descubrimiento radica en que  ha explicado,  algunas de las formas clínicas que hemos atendido en la neumonía por Covid, sino además ha permitido instaurar una profilaxis anticoagulante que se ha realizado desde su descubrimiento. Los datos que siguen generándose apuntan a un 20-30% de complicaciones trombóticas en estos pacientes.

Los primeros ensayos de la vacuna que desarrolla la Universidad de Oxford llamada ChAdOx1nCoV-19 ha iniciado su segunda fase en la que será probada en 10.260 personas sanas a partir de los 5 años.

Prof. A. Fernandez-Cruz

Presidente Fundación Fernández-Cruz

Académico de Número RANME

Catedrático-Jefe Servicio Emérito Comunidad de Madrid UCM

 

Madrid, 03 de Junio de 2020

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