Cuáles son las estrategias adecuadas. Los tratamientos

La esperanza en los fármacos

El concepto de cómo aproximarnos al manejo de esta infección por Covid-19 no difiere del conocido esquema general consensuado para cualquier enfermedad. De tal manera que debemos orientar fármacos dirigidos a una diana terapéutica, que permitan generar el fármaco más adecuado para el paciente de forma personalizada. La diana es buscar los fármacos que puedan inhibir la replicación del Covid-19 y controlar o prevenir la inflamación resultante de la infección por el virus.

Inhibidores de la replicación del virus

En el momento actual, sin estudios realizados que nos permitan definir, en base a la evidencia científica, una guía clínica, hemos adoptado una serie de recomendaciones. La primera de ellas es aceptar la experiencia en China. El 17 de febrero el profesor Zhong Nanshan, hace pública la experiencia acumulada durante la pandemia en China con la Cloroquina. En este estudio de 62 pacientes,  31 recibieron la dosis de 400 mg de Hidroxicloquina durante 5 días. El resultado es un beneficio en la evolución de la neumonía en un 80% vs el grupo no tratado que solo obtuvo un 54.8%. En un ensayo clínico en Marseille (Francia), mejora 

su eficacia para erradicar el virus en un 90% con la asociación del antibiótico (Azitromicina). Con ello, por unanimidad, se ha propuesto que la Hidroxicloroquina esté dentro de las pautas de tratamiento para los infectados y las personas que han estado en contacto con posibles o documentados infectados.  

El tratamiento en las personas de alto riesgo no debe durar más de 7 días. Este antimalarico y amibicida, empleado para combatir la malaria y amebiasis, no tiene datos robustos para indicarlo ya que solo experiencias de laboratorio que denominamos in vitro han sugerido su aplicación en esta infección por este nuevo coronavirus llamado SARS-CoV-2 por su efecto antiviral. Su uso como primer escalón para tratar procesos autoinmunes reumáticos como la artritis reumatoide o el lupus nos ha permitido que conozcamos a este fármaco con un amplio grado de evidencia en su uso para modular la autoinmunidad alterada en las enfermedades mediadas por inmunidad alterada.

No es pues un fármaco milagroso y su uso dependiendo de la susceptibilidad del individuo, genéticamente predicha, puede producir efectos indeseables como sordera y lesiones en la retina-macula con un uso prolongado. Los efectos sobre las alteraciones del ritmo del corazón deben también ser advertidos en su uso. La CNN da a conocer  el 13 de abril que un estudio no publicado con dosis altas 600 mg de Hidroxicloroquina dos veces al día durante 10 días, ha tenido que interrumpirse por asociarse con mortalidad secundaria a trastornos graves de arritmias cardiacas.

La Ivermectina aprobada como fármaco antiparasitario, se incorpora a la línea 

salida de la  medicación antiviral disponible. La Universidad Australiana de Monash en Melburne en cooperación con el Instituto Doherty ha  documentado, en  cultivos celulares in vitro una potencia de la Ivermeciticina para disminuir en el rango de 400 veces el ARN viral del Covid-19.  Ha documentado además que en 48 horas la disminución de la carga viral es significativa. Esto ha llevado a la FDA a emitir su  aprobación el 3 de abril del 2020.

La otra esperanza se centra en los medicamentos retrovirales, todavía pendientes de los más de 100 ensayos clínicos iniciados en China y otros países. El Remdesivir de Gilead diseñado para combatir el Ebola, ha sido eficaz contra el coronavirus en el laboratorio con células aisladas. Hospitales españoles entre otros, están envueltos en un ensayo clínico. En abril  2020 se publican en el NEJM  los resultados preliminares en 61 pacientes sin grupo control tratados durante 10 dias con el Remdesivir que apuntan a beneficio de este uso compasivo.

En paralelo el Favilavir en 70 pacientes o el Galidesivir de Biocryst y los clásicos retrovirales indicados para el tratamiento del SIDA, como el Kaletra (lopinavir/ritonavir), o Lopeinmune de Cipla Janssen Pharmaceutical, Rezolsta (Darunavir/ Cobisitat), están actualmente en la propuesta de uso terapéutico.

La experiencia en 200 pacientes  de la Fundación Jiménez Díaz con seria afectación por Covid-19 tras el  u  so compasivo de ciclosporina A, ha permitido que se incorpore a la lista de medicamentos potenciales.  La Fundación Tatiana Pérez de Guzmán financia un estudio  en 120  enfermos,  seleccionados entre los hospitales del grupo Quirón y la Clínica Universitaria de Navarra.

Los primeros resultados negativos en relación con la eficacia para detener la replicación viral del Covid-19, en pacientes chinos severamente afectados, han sido publicados en relación con el uso la Kaletra. El New England Journal of Medicine el 18 de marzo ilustra estos datos no esperados y deben ser tenidos muy en cuenta. La Rezolsta según datos publicados por la propia compañía

Janssen que lo manufactura, no aconseja su indicación sin sopesar los significativos efectos indeseables que produce.

En la línea de salida tenemos una colección de fármacos que son inmunomuladores como es el caso de la Actemra (Tocilizumab) o el Sarilumab el  Sarilumab y el Siltuximab.

La inflamación pulmonar es la diana del tratamiento, que inducida por el Covid-19, es mediada por interleuquinas. Así está especialmente indicados en pacientes que con criterios clínicos se documente valores de la IL-6 por

encima de > 40 pg. Su indicación se ha extendido también a los pacientes que son sometidos por la gravedad de su enfermedad pulmonar a tratamiento con corticoterapia. La amortiguación de una respuesta inmunológica excesiva, ha

generado también nuevas herramientas. La evidencia de que la acción inflamatoria que daña la célula del tejido pulmonar, inducida por el Covid-19, esta mediada por la interleuquina 1-beta (IL-1beta), ha permitido considerar a aquellos pacientes que la tienen elevada en sangre, se utilice el bloqueante del receptor de IL-1b Anakira durante 2-4 días de tratamiento. La disminución de los niveles de IL-10 tras la intervención suele ser el marcador de buen pronostico tanto para la Anakira como el Sarilumab y el Tocilizumab.

Más recientemente se incorpora a los ensayos clínicos el Baricitinib, que pertenece al grupo de inhibidores de una familia de enzimas (kinasas, Janus) que corresponde al acrónimo JAK. Su capacidad para bloquear la porción intracelular de los receptores de las citoquinas pro-inflamatorias ILs, reduce la inflamación. Me gustaría citar a la Colchicina, otro antiguo fármaco que hemos utilizado como anti-inflamatorio y que se ha propuesto como potencial medicamento para frenar la tormenta de la inflamación

mediada por citoquinas.

El Ifenprodil antagonista de los receptores NMDA de Algernon Pharmaceuticals indicado en la fibrosis pulmonar, ha mostrado beneficio al aliviar el estrés intracelular, actuando sobre el sistema retículo endoplasmico. Este tiene una función en la detoxificación celular de nuestro organismo y de forma particular en nuestro tejido pulmonar.

Inhibidores del anclaje y penetración del virus en la célula

El recombinante del enzima de conversión APN01 de Apeiron Biologics que inhibe el camino metabólico de formación del péptido vasoactivo angiotensina II, responsable de la vasoconstricción, ha sido también considerado como potencial herramienta. La base científica es su poder para adecuar los valores del enzima conversor de la angiotensina ACE2 y modular su receptor. La base de pensamiento, es la evidencia de estar involucrado en la infección por SARS, facilitando la entrada del virus dentro de la célula. La evidencia de que el interferón-alfa y en menor medida el gamma exhiben actividad de estimulación del gen del receptor de ACE2 le confiere un papel entre el armamentario que tenemos contra el coronavirus.

 

De una forma sumaria me gustaría destacar para su mayor comprensión aquí,  que el virus tiene una serie de proteínas estructurales que forman la partícula viral. Los ARN genómicos dan lugar a las proteínas que paso a mencionar: la S Spike o de pico, la E de envoltura, la M de membrana y la N de nucleocapsida.

Un nuevo ensayo terapéutico se realiza en Japón con una base fisiopatológica similar. Se trata de prevenir la fusión de la envoltura del virus con la membrana celular. Los fármacos conocidos para el tratamiento de la pancreatitis fibrosis quística como el Nafamostat (inhibidor de proteasas) impide que la proteínas (spike) presente en la envoltura del virus, se una al receptor ACE2 facilitando entonces la fusión y la entrada del virus.

Por último quiero mencionar el Aplidin (Plitidepsina) de PharmaMar demostró en ensayos con en el coronavirus humano (HCoV-229E, que tiene un mecanismo de multiplicación y propagación muy similar al Covid-19), resultados positivos al inhibir la replicación con una potencia del orden nanomolar. El mecanismo es interferir con el leguaje genético de los genes

promotores envueltos en la replicación. El Amplidin tiene como diana la EF1 A (Factor de elongación 1 alfa) que modula los genes promotores envueltos en la replicación de los coronavirus.

Pero el tratamiento de un proceso inflamatorio de vías bajas, como el que se expresa secundariamente a la infección por el coronavirus, pone encima de la mesa el uso de anti-inflamatorios no esteroideos. En la experiencia China en Wuhan, publicado como “Wuhan Study” los datos en su mayoría observacionales no parecen beneficiosos. La utilización de esteroides en el mundo de los procesos agudos respiratorios graves sigue siendo un arma de doble filo en la 

medicina intensiva. La evidencia en el estudio chino publicados el 20 de marzo, de la utilidad en el distress respiratorio lo recomienda pero la permanencia sorprendente en algunos sujetos infectados de más de 4 semanas del virus con este tratamiento ha hecho advertir sobre su uso con una medida de precaución. Aunque sea redundante. la razón estriba en la posible inducción de una replicación mantenida del Covid-19. Sin embargo, en este momento hay pacientes que lo requieren y cuando nos enfrentamos a la elevación de sus transaminasas, triglicéridos, ferritina y D-dimero tienen una indicación a juicio clínico. En los

protocolos de UCI se asocia el Tocilizumab como ya hemos indicado.

El suero de pacientes convalecientes

En un reciente artículo del 6 abril 2020 publicado en el Proceedings of the National Academy of Seciences, se informa de los resultados del uso de suero de convalecientes en 10 casos severos de infectados por el Covid-19. La administración de 200 ml de este suero alcanzó la desaparición de la viremia en 7 días, con una mejoría clínica en 3 días y varios grados de reducción de las lesiones pulmonares en las imágenes radiológicas en 7 días.

El lenguaje científico ha requerido siempre, de cara a indicar un tratamiento, moverse en la zona de confort que nos ofrecen los resultados obtenidos en

ensayos clínicos randomizados. Estamos pues pendientes de esta valiosa información para tomar decisiones basadas en la evidencia.

En el momento actual existen más  336.905 estudios en marcha y 795 ensayos clínicos. La reciente publicación de las guías clínicas  del Instituto de Salud Norteamericcano (NIH) publicadas el 21 de abril son contundentes, al advertir que no existe indicación de fármaco alguno fuera de los ensayos clínicos dado que hasta el momento no existe ningún fármaco que haya mostrado de forma

eficiente su eficacia. Oferta sin embargo al información sobre el razonamiento del uso de estos fármacos bajo investigación y la actualización de los datos. Advierte sobre el uso de la Hidroxicloroquina en combinación con la azitromicina por  su posible efecto arritmogenico y previene del uso de los corticoides en el síndrome de agobio-distress respiratorio. Afortunadamente para el lector hace advertencias puntuales que están descritas en este resumen.

VACUNAS para combatir el coronavirus no disponibles para sus uso masivo al menos hasta dentro de 12 a 18 meses.

El concepto de la vacunación que basado en la teoría de inmunovigilancia de Lewis Thomas y Mcfarlane Burnett, convierte a los antígenos son blancos de la respuesta inmunitaria han salvado a millones de vidas a lo largo de la historia. La identificación y caracterización del Covid-19, permite augurar que la tecnología proveerá de antígenos purificados no proteicos, de vectores virales con material recombinante atenuados o de proteínas como anticuerpos monoclonales específicos que logren un efecto duradero contra el virus.

De  Corea del Sur ha emergido en abril de 2020, la información más precisa del mapa genético del SARS-Cov-2. De forma repetitiva seguimos apuntando que el virus no es más que un material de ARN que al entrar en la célula  a través del receptor ACE 2 se replica. El código de barras es el ARN genómico que da lugar a muchos ARN más pequeños llamados subgenömicos, 9 en total. El destacable logro de identificar la secuencia de cada ARN y los genes que lo expresan tiene una gran importancia para entender mejor el ciclo de vida del SARS-Cov-2 y el desarrollo de las vacunas. Como hemos mencionado los ARN genómicos dan lugar a las proteínas que paso a

mencionar: la S Spike o de pico, la E de envoltura, la M de membrana y la N de nucleocapsida.

Entre la lista de los posibles benefactores está los científicos que han ensayado por  primera vez la inyección de una vacuna en humanos cuyo nombre codificado es mRNA-1273,

y que ha sido desarrollada por el NIH and Massachusetts-based bio technology Company Moderna Inc. en USA en  esta lista está también

Inovio Pharmaceuticals USA, Altimmune biopharmaceutica USA y entre otras CureVac Tübingen en Alemania, Johnson&Johnson en USA, anunciaron su ensayos en humanos para principios de verano.

denominan PittCoVacc (Pittsburg Coronavirus Vaccine). Ha sido administrado en una matriz de 

En las actualizaciones de la revista NEJM, 2 abril 2020, relata la reciente noticia publicada EBioMedicine que procede de la Universidad de Pittsburg. En su Facultad de Medicina se ha documentado una buena producción de anticuerpos en ratones, a los dos meses de recibir,  porciones de una proteína de la estructura del Covid 19, que 

microagujas que es simplemente un parche liberador del fármaco. De reciente incorporación es la de los grupos del de Oxford y el Imperial College de Londres con posibilidad de ofrecerse millones de dosis  a finales de otoño. El 24 de abril se inicia el ensayo clínico en humanos con la vacuna de Oxford.  La gran esperanza es no solo conseguir que 

este lista lo antes posible sino que tenga una eficacia duradera.

La inmunidad terciaria a debate. Cuantos más infectados mejor

No es difícil imaginar que nuestros sistemas sanitarios se ven enfrentados al tratamiento de las complicaciones de esta pandemia en el área neumológica de forma primordial. El soporte de la ventilación en pacientes que por sufrir la inflamación severa del árbol respiratorio, requieren respiración asistida invasiva o no, es la base del tratamiento adecuado de esta enfermedad. Por ello este material que se demanda para llevar a cabo este tratamiento (respiradores) y el lugar adecuado de manejarlo que son las UCIS o unidades de cuidados intermedios cardiorespiratorios, son la necesidad más acuciante ante las que nos enfrentamos. El dato de que la utilización de aerosoles en estos pacientes infectados puede mediante la 

transmisión aérea generar más contagio es una realidad. Ello no es extrapolable a la utilización en sujetos sanos que nos trasmiten la enfermedad.

Es evidente que los pacientes que sobreviven a este proceso, más del 90% crean sus propias defensas. Durante su lucha contra el Covid-19 de forma programada y robótica reaccionamos activando nuestro sistema genético (libro de la vida) para activar el sistema inmunológico. El ser humano es portador de un programa bioquímico-celular de reconocimiento del material extraño. Esto lo realizan unas células especializadas de nuestro sistema inmune que llamamos células presentadoras de antígenos que tienen además la increíble habilidad de memorizarlo “memoria inmunológica” e inducir la síntesis de anticuerpos de memoria. De forma inmediata y siempre mediado por genes que se activan, se

induce otro tipo de acción que se llama respuesta humoral que da lugar a la formación de anticuerpos específicos que permiten aislar y confinar al virus identificado.  El objetivo es ofrecer a la tercera línea de acción, que es la llamada respuesta celular. Esta es mediada por células como linfocitos T, transformándose en ejecutores destruyendo a este virus que se convierte en su diana.

La  caracterización de esta respuesta inmunológica en la población infectada que sobrevive a la infección, es en su virtud, otro de los campos de investigación más activos. Obtener el suero portador de anticuerpos “suero inmune”, es un sueño ya hecho realidad en otras pandemias. Pero lo más atractivo de esta investigación es la potencialidad de generar la caracterización por biología molecular del anticuerpo circulante. Con ello se lograría la síntesis de anticuerpos monoclonales y de esta forma llevar a cabo un tratamiento inmunoterapéutico, como el que recientemente estamos aplicando con increíble eficacia en el tratamiento del cáncer y las enfermedades inmunomediadas.

No es incorrecto pues el pensamiento que defiende la libre circulación del virus para lograr que la población general se inmunice y con ello controlar este brote ante un virus no conocido por nuestra sistema inmunitario que además tiene memoria para el potencial brote esperable. En el lenguaje inmunológico se llama “inmunidad de grupo” que genera focos de protección en la sociedad. De esta manera hacemos más difícil el trabajo de contagio del Covid-19.

De reciente incorporación es la de los grupos del de Oxford y el Imperial College de Londres con posibilidad de ofrecerse millones de dosis  a finales de otoño/20. 

El coste. Morir asfixiado

Me gustaría compartir con mis lectores una importante reflexión. Debemos defender actitudes que exaltan la vida y no el holocausto de las personas frágiles, de edad por encima de los 65 años, que son afectados por la pandemia y que se estima en 9 millones de seres humanos.

Hemos escuchado ya hasta la saciedad el concepto de costes/beneficios. Durante estos minutos que estoy ante el ordenador escribiendo este articulo, he ingresado dos pacientes severamente enfermos, de edad y riesgo alto y mi esposa me comunica la muerte de dos queridos amigos. La mortalidad en Madrid donde resido es para la población considerada de riesgo alcanza el 10%. Convendrán conmigo que esto es inasumible como parte de guerra.

Los epidemiólogos que han estudiado la carrera de medicina, analizan curvas observacionales y hacen predicciones matemáticas en relación con las tendencias que estas dictaminan, pero no ven enfermos. Los que estamos en la primera línea y compartimos el sufrimiento humano, nos produce rechazo que se haya podido verbalizar que se puede asumir el coste de las pérdidas de vidas humanas para conseguir el efecto beneficioso de alcanzar la mejor vacuna que es la inmunidad de grupo de la población contra el Covid-19. Estos expertos han perdido en gran manera su credibilidad ya que la 

experiencia acumulada nos ha mostrado su cambiante opinión en base a ir por detrás de la epidemia del Coronavirus y aquí incluyo también a la OMS.

El escenario es el que es y por ello tenemos que asumir que la curva exponencial de infectados por el Covid-19 alcanzará el 70% de la población mundial. La experiencia China aun cuestionada en su realidad, por los datos de un gobierno no creíble, es que medidas pro-activas de aislamiento social disminuyen el numero y velocidad de los contagios.

Llegar tarde puede ser perdonable, pero no a expensas de la vida de las personas en riesgo, que en este caso son los más frágiles. Las estrategias de ser más precisos en el diagnostico de esta pandemia, mediante los test diagnósticos, sobre todo en esta población de riesgo y de sus cuidadores, requiere una reflexión para evitar repetirlo. La pasión sobre lo invisible mis queridos

lectores, está en todas las latitudes y ha llegado a su zenit. Mi consejo es que debe ser corregido mediante un test que lo hace visible y nos permite operar con protocolos seguros y no inciertos como los que venimos aplicando. En este mundo global la responsabilidad de aunar criterios es el eje de nuestra línea de acción contra el Covid-19. Reiteramos nuestro pensamiento de que la realización de los test diagnósticos son imprescindibles

es detrás del confinamiento nuestra herramienta eficaz.

Nosotros que estamos en el peor de los escenarios y observamos con estupefacción la actitud de otros países que parecen no haber aprendido nada de esta página de la historia de la Medicina. Inglaterra, USA y los Países Bajos entre otros.

Contribuir a la expansión de la pandemia también tiene, desde mi perspectiva de médico, una culpabilidad muy similar a la mala práctica.

No hay tiempo que perder es el momento actuar

 

 

 

 

Prof. A. Fernandez-Cruz

Presidente Fundación Fernández-Cruz

Académico de Número RANME

Catedrático-Jefe Servicio Emérito Comunidad de Madrid UCM

 

23 de abril de 2020

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